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生物通報(bào)道：鐮狀細(xì)胞病（sickle cell disease，SCD）是一類(lèi)遺傳性疾病，由異常的血紅蛋白S (HbS)所致的血液病，因紅細(xì)胞呈鐮刀狀而得名。最初見(jiàn)于非洲惡性瘧疾流行區(qū)的黑人中。HbS雜合子對(duì)惡性瘧疾具有保護(hù)性，單核吞噬系統(tǒng)將鐮狀細(xì)胞連同瘧原蟲(chóng)一起清除一氧化氮含量，瘧疾不治自愈，使HbS雜合子患者得以生存。此病在非洲多見(jiàn)，目前美國(guó)也不少。鐮狀細(xì)胞病可分為HbS純合子的鐮狀細(xì)胞貧血(簡(jiǎn)稱鐮貧)，雙重雜合子兼有HbS和HbA的鐮貧——地中海貧血和鐮貧——HbC病，三者都有明顯臨床癥狀。另外尚有HbS雜合子的鐮狀細(xì)胞特征，基本無(wú)癥狀。推薦閱讀：治療鐮狀細(xì)胞貧血病在美獲進(jìn)展。

曾有研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮（NO）氣體能使鐮狀細(xì)胞貧血癥患者的血紅蛋白恢復(fù)至正常形態(tài)，進(jìn)而使其攜帶更多的氧氣，有助于鐮狀細(xì)胞貧血癥患者減緩?fù)纯啵岣呱钯|(zhì)量。但是，一氧化氮生物利用度（bioavailability）調(diào)節(jié)鐮狀細(xì)胞病臨床表現(xiàn)的分子機(jī)制仍不明確。

最近，喬治亞攝政大學(xué)喬醫(yī)學(xué)院的分子血液學(xué)家Tohru Ikuta博士、麻醉和圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)系前任主席C. Alvin Head博士，以共同通訊作者的身份，在2014年3月20日的國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《Blood》雜志發(fā)表一項(xiàng)研究稱，低水平的氧和一氧化氮，似乎對(duì)鐮狀細(xì)胞病患者具有一種不幸的協(xié)同效應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用缺乏內(nèi)皮一氧化氮合成酶（endothelial NO synthase，eNOS）的小鼠模型，調(diào)查研究了缺氧和一氧化氮生物利用度對(duì)鐮狀紅血細(xì)胞（sickle red blood cell，sRBC）粘附力的影響。因?yàn)閑NOS小鼠的一氧化氮代謝物含量與SCD小鼠相同，但是它們沒(méi)有低氧血癥（hypoxemia，指血液中含氧不足，動(dòng)脈血氧分壓低于同齡人的正常下限乙醇報(bào)警器，主要表現(xiàn)為血氧分壓與血氧飽和度下降）。

這項(xiàng)研究指出，在鐮狀細(xì)胞疾病中，低水平的氧和一氧化氮這兩種情況很常見(jiàn)，大大增加了紅細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)壁的粘附力，可能導(dǎo)致使人衰弱的痛苦危機(jī)。但是研究人員表示，有一個(gè)好消息是，恢復(fù)一氧化氮的正常水平，能大幅降低紅細(xì)胞的粘附力。

該研究還指向一種潛在的新治療靶點(diǎn)——自我粘附分子P-選擇素（P-selectin）一氧化氮含量，研究人員發(fā)現(xiàn)它在增加紅血細(xì)胞粘附力的過(guò)程中，發(fā)揮了重要作用。低水平的氧和一氧化氮，都能夠增加P-選擇素的表達(dá)。

在流感、感冒、劇烈運(yùn)動(dòng)或暴露于高海拔地區(qū)時(shí)，缺氧或低氧含量可能會(huì)襲擊到每個(gè)人。此外，鐮狀細(xì)胞病患者可能還具有氧輸送的慢性問(wèn)題。

氧是由血紅蛋白攜帶，血紅蛋白穿過(guò)血流，到達(dá)橢圓形彈性紅血細(xì)胞內(nèi)部的靶組織。Ikuta稱，在鐮狀細(xì)胞病中，血紅蛋白的鐮狀結(jié)構(gòu)可以阻礙這次“旅程”，通常也引起奇形怪狀的脆弱的紅血細(xì)胞。這些紅細(xì)胞會(huì)將其內(nèi)容物溢出到血流中乙炔檢測(cè)儀，在血流中氧氣逐漸與一氧化氮相連，患者很快就發(fā)現(xiàn)，他們本身的氧氣和一氧化氮不足。

為了理解低水平氧和一氧化氮之間的關(guān)系，研究人員將鐮刀狀紅血細(xì)胞注入不能產(chǎn)生一氧化氮的小鼠體內(nèi)。細(xì)胞立即開(kāi)始粘附到血管壁上，而正常小鼠則不受影響。當(dāng)氧的濃度降低或缺氧時(shí)，缺乏一氧化氮的小鼠模型中細(xì)胞粘附力顯著增加。

Ikuta稱：“這是一種協(xié)同作用。這表明，缺氧和低水平一氧化氮共同協(xié)作，使鐮狀細(xì)胞病患者的病情加重。”

他們通過(guò)讓小鼠吸入短暫的NO氣體（在臨床試驗(yàn)中患者已經(jīng)使用），恢復(fù)了正常的一氧化氮水平，此后，當(dāng)氧含量降低時(shí)細(xì)胞粘附力沒(méi)有增加。有趣的是，超出正常水平的一氧化氮水平并沒(méi)有產(chǎn)生額外的好處。相反，恢復(fù)正常一氧化氮水平，似乎是降低紅細(xì)胞粘附力的最有效方法。

用一氧化氮療法減輕鐮狀細(xì)胞病患者痛苦的臨床試驗(yàn)，產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果，一些患者稱疼痛增加。Ikuta指出，這些新的研究結(jié)果，以及鐮狀細(xì)胞病患者其一氧化氮具有顯著可變性這個(gè)事實(shí)，可能解釋其中的原因。

他說(shuō)，一氧化氮療法可能只對(duì)間歇性或慢性低水平患者有療效。“答案是，一些患者可能不需要這個(gè)。同時(shí)，我們的研究結(jié)果表明，超過(guò)生理水平的一氧化氮水平增加一氧化氮含量，并沒(méi)有治療效果。”他指出，我們可以很容易地測(cè)量一氧化氮在血液中的濃度，在疼痛危機(jī)期間，每個(gè)患者血液中的一氧化氮水平更可能下降。（生物通：王英）

生物通推薦原文摘要：

Molecular mechanisms underlying synergistic adhesion of sickle red blood cells by hypoxia and low nitric oxide bioavailability

Abstract: The molecular mechanisms by which nitric oxide (NO) bioavailability modulates the clinical expression of sickle cell disease (SCD) remain elusive。 We investigated the effect of hypoxia and NO bioavailability on sickle red blood cell (sRBC) adhesion using ETe deficient for endothelial NO synthase (eNOS) because their NO metabolite levels are similar to those of SCD ETe but without hypoxemia。 Whereas sRBC adhesion to endothelial cells in eNOS-deficient ETe was synergistically upregulated at the onset of hypoxia, leukocyte adhesion was unaffected。

Restoring NO metabolite levels to physiological levels markedly reduced sRBC adhesion to levels seen under normoxia。 These results indicate that sRBC adherence to endothelial cells increases in response to hypoxia prior to leukocyte adherence, and that low NO bioavailability synergistically upregulates sRBC adhesion under hypoxia。 Although multiple adhesion molecules mediate sRBC adhesion, we found a central role for P-selectin in sRBC adhesion。 Hypoxia and low NO bioavailability upregulated P-selectin expression in endothelial cells in an additive manner through p38 kinase pathways。

These results demonstrate novel cellular and signaling mechanisms that regulate sRBC adhesion under hypoxia and low NO bioavailability。 Importantly, these findings point us toward new molecular targets to inhibit cell adhesion in SCD。

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